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美国医院发现尤文肉瘤遗传异常机制,有望阻止

尤文肉瘤是儿童和年轻人第二常见的骨肿瘤。美国医院研究团队利用表观基因编辑工具来研究驱动尤文肉瘤异常生长的基因。他们发表在《基因和发展》上的文章介绍到,阻断融合蛋白EWS-FLI1,使其不能结合和激活基因组中的特异性增强子,可以阻止促进肿瘤生长的基因的表达。
“我们之前证明过,EWS-FLI1与GGAA微卫星重复序列的结合会将这些位点转化为有活性的增强子。”该报告的高级共同作者、病理学和癌症研究中心的医学博士Miguel Rivera说,“现在我们已经使用新的表观基因编辑工具来关闭单个微卫星序列,从而证明它们对邻近的肿瘤生长关键基因起着重要作用。”
尤文肉瘤是由被称为染色体易位的遗传改变引起的,22号染色体EWS基因与11号染色体FLI1基因融合,从而产生融合蛋白EWS-FLI1。由麻省总医院病理学和癌症研究中心的两位医学博士Rivera和BradleyBernstein领导的研究(2014年发表于《癌细胞》)发现,EWS-FLI1具有两种对肿瘤生长的有两方面作用,微卫星重复序列(一种基因组中常见的DNA重复序列)转换成活跃的增强子后,在刺激其他基因表达的同时,也会抑制其他调节基因转录的因子。从本质上讲,EWS-FLI1对肿瘤生长的作用既包括踩油门,也包括踩刹车。
介绍的研究旨在直接检测EWS-FLI1激活的微卫星、癌症相关基因的表达和肿瘤生长之间的联系。研究人员专注于GGAA微卫星(核苷酸鸟嘌呤和腺嘌呤的重复),这种序列通常并没有活性,但在尤文肉瘤中它与EWS-FLI1结合并被激活。
研究人员使用一种新的基于CRISPR的系统将抑制模块插入到尤文肉瘤细胞中与GGAA微卫星相邻的位点,该模块基因可抑制其附近刺激肿瘤生长的基因的表达。如果癌细胞中没有表达融合蛋白,则对GGAA重复的抑制不会影响基因表达。一个调节SOX2(一种转录因子,也是一种致癌基因)表达的特定重复序列被抑制后,试验小鼠身上的尤文肉瘤显著缩小。
“发现了肿瘤细胞特有而正常细胞没有的调控区域,如基因组中的增强点,就可能研发出新的疗法。” 哈佛医学院病理学助理教授里Rivera说,“我们正在努力寻找其他的肿瘤特异性增强点,这些增强点对于尤文肉瘤和其他类型肿瘤的生长都非常重要。”
 

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