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脊索瘤研究新进展

靶向药物RTK是一种特殊的跨膜蛋白酪氨酸激酶,大多数为单链多肽,以单链形式存在,不与配体结合时不具有活性。常见的RTK有血小板衍生生长因子受体(platelet.derivedgrowthfactor receptor,PDGFR),表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactor receptor,EGFR),血管内皮生长因子受体(vascular endothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR),成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)等。
当表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)和血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)等配体与RTK结合时,受体激酶活性被激活,下游信号分子被激活,从而调节细胞的增殖、分化、生长和凋亡。在脊索瘤中,RTK信号通路不同程度地被激活。它的抑制剂可以抑制肿瘤生长,甚至减少肿瘤体积。
1.EGFR抑制剂:EGFR在69%的脊索瘤标本中表达,40%的脊索瘤标本中EGFR在监狱扩增。EGFR抑制剂主要包括吉非替尼、埃洛替尼和西妥昔单抗。Lind6n等人报告了一位颈部2级脊索瘤患者。用吉非替尼和西妥昔单抗治疗4个月后,患者肌力提高,肿瘤体积缩小。Launay等人报告了一例骶骨脊索瘤患者,他对伊马替尼耐药,在转换到errotene后12个月肿瘤体积没有进展。然而,目前关于EGFR抑制剂疗效的报告是逐案报道的,缺乏高质量和大样本的临床研究。
2。PDGFR抑制剂:PDGFR是另一种在脊索瘤细胞中表达的RTK,它通过P13K≤AKT、RASKERK和STAT途径促进脊索细胞的生长,其抑制剂能抑制脊索瘤细胞的生长。常见的PDGFR抑制剂包括伊马替尼和舒尼替尼。Casali等人PDGFR 6例。B型脊索瘤用甲磺酸伊马替尼800 mg/d治疗,随访1年。结果6例患者的临床症状和影像学表现均有不同程度的改善。早期正电子发射断层扫描显示肿瘤糖摄取明显减少,中位CT显示肿瘤密度降低,MRI显示肿瘤信号增加,晚期肿瘤体积减少。6例患者在治疗过程中未发生严重并发症。在二期临床试验中,伊马替尼用于治疗56例PDGFR-B阳性脊索瘤患者.结果显示,64%的患者受益于临床,70%的患者没有肿瘤进展。
3.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)的活化:RTK可激活下游MAPK或P13K/AKT通路,然后激活mTOR及其效应分子,MAPK和P13K/AKT通路在脊索瘤中异常表达,提示mTOR抑制剂在脊索瘤的治疗中可能有一定的作用,目前临床前应用的主要抑制剂为mTORCl抑制剂Rapamcin、mTOR抑制剂(MLN0128)和多靶点P13K/AKT/mTOR途径抑制剂。
以前的研究表明,这些抑制剂可以降低脊索瘤细胞的增殖,增加细胞凋亡,Stacchiotti等人对10例耐伊马替尼的脊索瘤患者进行了雷帕霉素和伊马替尼治疗,3个月后7例出现肿瘤缩小,1例无进展。
JAK/STAT信号通路抑制剂:Jak/STAT信号通路是近年来参与信号通路的一种细胞因子,参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等重要生物学过程。JAK/STAT信号通路的受体不具有激酶活性,而胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后,JAK结合受体被激活,然后磷酸化STAT蛋白。活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核,与靶基因结合,从而调节基因的转录。STAT 3的激活不仅与肿瘤的增殖有关,而且可能与脊索瘤对放疗和化疗不敏感有关。

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